Vous êtes ici

Thèmes de recherche

L'Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques développe des programmes de recherche intégrative innovants afin de relever les défis des maladies du foie. En apportant une meilleure compréhension de la biologie des maladies hépatiques et en découvrant de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs, ces programmes auront un impact sur la prise en charge des patients atteints de maladies hépatiques chroniques et de cancer du foie en France et au-delà.

I- Comprendre les circuits cellulaires impliqués dans les maladies hépatiques chroniques et le cancer du foie pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques

Responsable du projet: Pr Thomas Baumert

Les maladies hépatiques chroniques et le cancer du foie sont des défis clés de la santé publique car leurs options de traitement sont actuellement insatisfaisantes. Leurs apparitions sont principalement dues aux infections virales chroniques et aux maladies métaboliques (NASH). Mon laboratoire se concentre sur la mise en évidence des circuits cellulaires impliqués dans les maladies et le cancer du foie pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Mon laboratoire utilise un protocole de séquençage des ARNs de cellules uniques (scRNASeq) que nous avons récemment établi (Aizarani, Saviano et al. Nature 2019), combiné à des approches de protéomique avancées, à des cultures cellulaires dérivées de patients et à des modèles animaux (Mailly et al. Nature Biotech 2015), afin de comprendre les circuits cellulaires utilisés par les virus hépatiques et impliqués dans le cancer du foie (Hamdane et al. Gastroenterology 2019, Lupberger et al. Gastroenterology 2019). De plus, afin d’éliminer l'infection par le virus de l'hépatite B, une cause majeure du cancer du foie, mon équipe étudie de nouvelles cibles thérapeutiques dans un modèle de cellules hôtes. La compréhension de la biologie des maladies hépatiques au niveau moléculaire nous permet de découvrir de nouvelles cibles et de nouveaux composés thérapeutiques. Un caractère unique de mon programme est l'intégration des résultats obtenus au laboratoire avec les données des patients à l'aide d'analyses informatiques avancées. En collaboration avec des industries de biotechnologies et pharmaceutiques, l’Institut Hospitalo-Universitaire de Strasbourg (IHU), et les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, nous fournissons de nouveaux concepts et composés thérapeutiques à la recherche clinique.

Chercheurs associés au projet:

Dr François Duong, PhD

Dr Atish Mukherji, PhD

 

II- Biologie moléculaire des interactions virus-hôte du virus de l'hépatite C

Responsable du projet: Dr Catherine Schuster

Dans le but d'identifier de nouvelles cibles de stratégies préventives et thérapeutiques contre les maladies hépatiques induites par le virus de l'hépatite C (VHC), nous nous concentrons sur la caractérisation des interactions hôtes-virus et la pathogenèse de l'infection par le VHC au cours des dernières étapes du cycle de vie du virus. Nous sommes particulièrement intéressés par la relation entre le VHC et les lipides et lipoprotéines de l'hôte cellulaire, ainsi que par la régulation de la traduction sous le contrôle de l'IRES (site d’entrée du ribosome) du VHC.

 

III- Signalisation et interactions virus-hôte

Responsable du projet: Dr Joachim Lupberger

Dans le but de découvrir les voies de signalisation et les moteurs de la progression des maladies hépatiques, nous examinons le paysage phospho-protéomique de modèles de maladies hépatiques. Nous utilisons des méthodes bio-informatiques de pointe pour identifier les voies de signalisation spécifiques ou communes à différentes étiologies des maladies du foie. Ces méthodes sont également utilisées pour dévoiler les circuits régulateurs et les moteurs de la progression des maladies du foie afin de les utiliser comme cibles de stratégies chimiopréventives. Nous validons les voies identifiées à l'aide de modèles animaux de maladies du foie et effectuons des criblages de molécules médicamenteuses ciblant les voies de signalisation identifiées comme pouvant être pertinentes pour le développement d'un carcinome hépatocellulaire.

 

IV- Biologie moléculaire des interactions virus-hôte des virus des hépatites B et D

Responsable du projet: Dr Eloi Verrier

Notre laboratoire se concentre sur les interactions virus-hôte dans le contexte des infections par les virus de l'hépatite B et D (VHB et VHD), les formes les plus agressives d'hépatites virales chroniques et les principales causes de carcinome hépatocellulaire dans le monde. À ce jour, aucun traitement ne permet une guérison de ces maladies virales. Notre objectif principal est de comprendre le cycle de vie du VHD et de découvrir les facteurs hôtes chez les hépatocytes médiant l'infection par le VHD, afin de les utiliser comme nouvelles cibles thérapeutiques. En collaboration avec des groupes de recherche nationaux et internationaux de premier plan, nous utilisons des systèmes modèles innovants et des techniques de génomique fonctionnelle de pointe pour découvrir de nouveaux médicaments et de nouvelles cibles. La découverte de nouveaux agents thérapeutiques ciblant les facteurs hôtes candidats constitue une étape majeure dans le développement de nouveaux traitements pour traiter et guérir les infections virales.

 

V- Identification des interactions virus-hôte du coronavirus SRAS-CoV-2 et de nouvelles cibles thérapeutiques

Responsable du projet: Pr Thomas Baumert

Le coronavirus SARS-CoV-2, apparu en Chine en décembre 2019 et responsable de la maladie Covid-19, continue de se répandre dans le monde entier et constitue une urgence de santé publique majeure. Avec près de 130 000 personnes infectées et près de 5 000 décès liés à ce coronavirus, la recherche de facteurs impliqués dans la propagation et la réplication du virus est primordiale pour développer des outils de lutte contre la pandémie en cours.

Fort de notre expertise internationalement reconnue dans la découverte de facteurs hôtes comme cibles de thérapies antivirales, nous allons pouvoir contribuer à l'effort mondial pour trouver de nouveaux composés pour combattre l'infection par le SRAS-CoV-2 (Lupberger et al, Nat Med 2011; Zona et al, Cell Host Microbe 2013; Mailly, Nat Biotechnol 2015; Verrier et al, Hepatology 2016; Colpitts et al, Gut 2018, Verrier ER, Gut 2020; reviewed in Crouchet et al, Therap Adv Gastroenterol 2018). En utilisant des systèmes modèles de coronavirus établis (Letko et al, Nat Microbiol 2020, Hoffmann et al, Cell 2020), nous allons mettre en évidence les facteurs hôtes nécessaire à la progression du cycle viral de ce nouveau coronavirus, en nous concentrant sur les étapes d’entrée du virus dans la cellule et sa réplication. Cette approche va nous permettre d’évaluer l'activité antivirale des composés ciblant les facteurs hôtes communs au virus de l’hépatite C et aux coronavirus. Grâce à ce programme, nous espérons découvrir le plus rapidement possible de nouvelles stratégies et composés de thérapies antivirales pour contrôler et la guérir les patients infectés par le coronavirus SARS-CoV-2.

 

VI- Pertinence et Parcours de soins 
 
Application aux pathologies hépato-bilio-pancréatiques 
 
Responsable du projet : PI Patrick Pessaux, MD, PhD
 

Quelles sont les informations dont nous disposons aujourd’hui pour juger de la qualité des soins qui sont délivrés ? Les professionnels de santé et les patients, ont-ils réellement la possibilité de comparer les prises en charge médicales entre elles, qu’elles soient administrées à l’hôpital ou en ville, et sur la base de quels critères ? Comment évaluer aujourd’hui la mise en œuvre d’une innovation organisationnelle ou technologique dans un parcours de soins ?

En France, la qualité des soins est plus une affaire de process et de moyens que de résultats réels. En effet, il n’y a pas de prise en compte des résultats cliniques, comme les taux de rechute, de mortalité hospitalière ou de réhospitalisations par exemple, ou des résultats mesurés et rapportés par le patient tels que les éléments de qualité de vie. Pourtant, ces indicateurs de résultats – cliniques et de qualité de vie – sont essentiels dans l’évaluation de la qualité des soins et utiles à la fois pour le patient mais aussi pour les équipes médicales afin qu’elles puissent comparer leurs pratiques et progresser.

Les prises en charges des pathologies hépato-bilio-pancréatique et spécifiquement hépatiques sont à la fois complexes et multidisciplinaires. Les stratégies thérapeutiques de l’hépatocarcinome en est un des meilleurs exemples, allant de la transplantation hépatique à l’abstention thérapeutique, impliquant la chirurgie, la radiologie interventionnelle et l’oncologie médicale, observant l’émergence de nombreuses nouvelles molécules actives, et nécessitant d’intégrer le degré d’hépatopathie chronique sous-jacente.

La solution viendra peut-être de nouveaux indicateurs appelés PROMs (Patient reported Outcomes Measurement) associés à des CROMs (Clinical reported outcomes measurements). Les PROMs permettent en effet de mesurer l’amélioration rapportée par le patient de son état de santé, y compris dans le cadre d’un parcours global. Développés dans plusieurs pays européens, ces PROMs évaluent avec précision la qualité de la prise en charge, pas seulement la mortalité. De fait, la survie à cinq ans après une hépatectomie pour hépatocarcinome varie peu d’un établissement expert à un autre. En revanche, les risques de détérioration de la qualité de vie (accès à des techniques mini-invasives et à des moyens de soins de support tels que diététicien, psychologue, ergothérapie…) varient beaucoup, et c’est précisément ces différences qui sont susceptibles d’orienter le choix des patients.

Mesurer et comparer, c’est à la fois mieux connaitre et comprendre ces pratiques, apprendre de l’autre, et continuellement se remettre en question. La « Valeur en santé » (value based health care ou VBHC) (1) est un modèle qui propose de mettre en regard des résultats qui importent aux patients (résultats cliniques ou CROMs, résultats d’expérience patient ou PREMs, résultats de qualité de vie rapportés par le patient ou PROMs) et les coûts nécessaires à l’atteinte de ces résultats. 
L’objectif de notre groupe de recherche est de mettre en place des questionnaires standardisés d’indicateur de pertinence des soins (2), de les implémenter et d’y mettre en regard une évaluation médico-économique (3). Cette démarche volontaire pose les fondements et les conditions pour créer un cercle vertueux d’amélioration des pratiques.  Tous les patients du Pôle d’Hépato-Digestif du Nouvel Hôpital civil seront inclus dans ces analyses. Il s’agit ensuite de mettre en place des études multicentriques afin de diffuser au sein de la communauté médicale française cette culture de l’évaluation. 
L’objectif est également de mettre en place des prises en charge organisationnelles innovantes qui seront évaluées par cette démarche (4,5). 
Enfin ces nouvelles démarches nécessiteront de développer des outils adaptés pour le suivi et la transmission d'informations. Une évaluation en continu par l'utilisation des données en vie réelle permettrait d’introduire plus d’agilité entre les innovations et leur application. Les nouvelles technologies dont la digitalisation et l’apport de l’Intelligence Artificielle permettent d’envisager une évolution de la médecine vers une Médecine dite 4.0 ou plutôt 4P.0 : Préventive, Prédictive, Participative et Personnalisée. L’analyse de larges séries de données collectives permettra à chaque malade, maladie, et thérapie d’être totalement détaillée, justifiée et individualisée.

Il s’agit de rendre accessible aux professionnels de santé ainsi qu’aux patients l’information sur la pertinence et la sécurité des soins afin de leur permettre :
de mesurer le service médical rendu des soins prodigués par un établissement sur la base de critères importants pour les patients, et issus d’une même source de données accessible à tous ;
de s’orienter dans le système de soins ;
de comparer la pertinence des soins dispensés par les établissements en France mais également à l’étranger ;
de renforcer l’égalité d’accès à des soins de qualité pour les usagers.

Cette approche défend le passage d’une attention portée sur « l’organe », « la maladie » à une attention portée sur le « malade », « le patient » (6).  Les patients et les établissements de soins sont prêts à porter cette nouvelle étape d’amélioration du système de soins qui ne pourra être réalisée sans eux. Le développement d’indicateurs de pertinence était dans le projet « ma santé 2022 » et au cœur de l’actualité par le « Ségur de la santé » (Pilier 2: Définir une nouvelle politique d’investissement et de financement au service de la qualité des soins ;  mesure 15). 

Une doctorante et un chercheur feront partie de ce projet :
Dr Barbara Seelinger, MD, PhD et Zineb CherKaoui (interne en chirurgie HUS - Docorante)

 

PESSAUX P, CHERKAOUI Z.,Value-based healthcare: a novel approach to the evaluation of patient care.Hepatobiliary Surg Nutr. 2018;7:125-126.
CHERKAOUI Z, GONZÁLEZ C, WAKABAYASHI T, DELATTRE B, LÉOST E, SERRA S, HUPPERTZ J, KLEIN F, STÉPHAN M, MEYER JM, SCHAFF A, MARTINIS E, BANGOURA E, KIEFFER S, BLANÈS S, HADDAD E, DE GUIO G, FELLI E, PERNOT S, MARESCAUX J, MUTTER D, LUGIEZ C, PESSAUX P; IHU-VBHC WORKING GROUP.A Standard Set of Value-Based Patient-Centered Outcomes for Pancreatic Carcinoma: An International Delphi Survey.Ann Surg Oncol. 2020 Jun 8. 
LEMAIRE C, VUILLEMENOT WALLET L, LUGIEZ C, PESSAUX P. Appliquer le TDABC aux parcours de soins, bien plus qu’une promenade de santé. ACCRA 2020 ;8 :37-65.
PESSAUX P, FAUCHER V, CUNY R, STEPHAN M, KLEIN F, GONZÁLEZ C, BLANES S, LEOST E, DELATTRE B, LUGIEZ C.One-day diagnosis for hepatobiliary and pancreatic lesions: An innovative patient-centered care pathway organization.J Visc Surg. 2018;155:439-443.
PESSAUX P, MUTTER D, MARESCAUX J.Comment On "Short-term Outcomes of Ambulatory Colectomy for 157 Consecutive Patients." Evaluation of Organizational Innovations: Reconciliation Between Patients' Expectations and Doctors' Duties.Ann Surg. 2020 Mar 20. 
PESSAUX P, BELOUCIF S, CERETTI AM, SZEFTEL D.Shared decision, is there still a role for the surgeon?: Round table of the 121st congress of the French Association of Surgery (AFC - Association française de Chirurgie).J Visc Surg. 2019 Dec;156(6):473-474.